阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為記憶喪失和認(rèn)知障礙，嚴(yán)重影響人類的正常生活。研究發(fā)現(xiàn)Tau蛋白錯(cuò)誤折疊組裝形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD的關(guān)鍵致病因素之一，因此對(duì)這些蛋白纖維結(jié)構(gòu)進(jìn)行精準(zhǔn)檢測(cè)以及探索折疊背后的分子機(jī)制可以為后續(xù)AD診斷和治療提供新思路。
在分子結(jié)構(gòu)上，Tau蛋白C末端在自組裝過程中首先折疊形成纖維的核心骨架，是Tau蛋白自組裝發(fā)生的關(guān)鍵。同時(shí)，Tau蛋白自組裝可能受到多種因素的影響，如分子手性和輔助因子。手性作為生物系統(tǒng)中至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)特征之一，在蛋白質(zhì)生物合成中扮演著關(guān)鍵角色。然而，對(duì)于Tau蛋白的手性轉(zhuǎn)換是否會(huì)影響其自組裝行為尚不明確。肝素作為一種輔助因子，可通過靜電效應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)及作用，從而影響Tau蛋白的自組裝過程。但是，肝素如何調(diào)控手性Tau蛋白的自組裝尚不清楚。
近日，重慶研究院研究人員將納米孔測(cè)量技術(shù)和原子力顯微成像結(jié)合，構(gòu)建了一種全新的單分子生物物理檢測(cè)平臺(tái)，在手性Tau蛋白及其自組裝結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)檢測(cè)研究中取得進(jìn)展，相關(guān)成果發(fā)表在《Materials Today Physics》。研究人員從單分子和拓?fù)鋵W(xué)方向入手，探究了手性轉(zhuǎn)換和肝素對(duì)Tau蛋白自組裝行為的調(diào)控作用。通過清晰地區(qū)分不同手性Tau蛋白單體和Tau蛋白自組裝纖維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)D-Tau蛋白的自組裝傾向大于L-Tau蛋白；肝素會(huì)增強(qiáng)Tau蛋白的自組裝傾向，輔助不同手性Tau蛋白形成螺旋方向相反、螺距不同的自組裝纖維。該研究在分子水平上對(duì)手性Tau蛋白單體以及肝素輔助形成的蛋白自組裝纖維進(jìn)行了精確測(cè)量與區(qū)分，獲得了傳統(tǒng)方法難以獲取的重要的蛋白自組裝信息，為研究蛋白結(jié)構(gòu)及蛋白自組裝機(jī)制提供了新的思路和方法。
重慶研究院博士研究生陳偉、碩士研究生陳云昊為論文共同第一作者，王亮和王化斌為論文共同通訊作者。該工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、重慶英才、重慶市自然科學(xué)基金以及中科院“青促會(huì)”等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接https://doi.org/10.1016/j.mtphys.2024.101370
圖一：Nanopore-AFM單分子生物物理檢測(cè)平臺(tái)對(duì)Tau蛋白自組裝的精確觀測(cè)。